Từ thế kỷ XIX, Saclơ Đacuyn đã có nhận định về đột biến trung tính trong công trình của mình, mà ông gọi là biến dị cá thể (thời đó chưa có khái niệm "đột biến trung tính") không mang lại lợi thế hoặc bất lợi gì cho sinh vật, nên có thể bị đào thải hoặc được củng cố không do tác động của chọn lọc tự nhiên.[11] Tuy nhiên, ông vẫn cho rằng tiến hoá chủ yếu được thúc đẩy bởi những đặc điểm có lợi cho cá thể sinh vật và quan điểm này được chấp nhận rộng rãi cho đến những năm 1960.[12]
Từ năm 1968, Motoo Kimura lại nêu giả thuyết cho rằng đột biến trung tính là rất quan trọng ở cấp độ phân tử, sau đó giả thuyết được công nhận rộng rãi và trở thành học thuyết tiến hoá trung tính.[12][13]
Hiện nay, đột biến trung tính đã được khẳng định là có vai trò nhất định trong tiến hoá ở cấp độ phân tử. Chẳng hạn: insulin của bò và của người khác nhau về trình tự amino acid trong cấu tạo bậc I của prôtêin, nhưng lại vẫn có thể thực hiện chức năng như nhau. Do đó, sự thay thế amino acid giữa các loài do đột biến điểm ở các gen có cùng nguồn gốc được coi là trung tính hoặc không ảnh hưởng đến chức năng prôtêin. Đột biến trung tính tuy không chịu tác động của chọn lọc tự nhiên, nhưng thực ra không tách rời chọn lọc tự nhiên mà chỉ bổ sung quan niệm cơ bản của Đacuyn.[1][14] Ngày nay, nhiều quan sát liên quan đến đột biến trung tính đã được dự đoán trong lý thuyết trung tính bao gồm:
các amino acid có đặc tính sinh hóa tương tự được thay thế cho nhau;
thay thế base đồng nghĩa do tính thoái hoá (degeneracy, cũng dịch là tính dư thừa[3]) của mã di truyền;
các đột biến ở intrôn (không mã hoá) không gây rối loạn di truyền hoặc không làm sai khác biểu hiện gen có intron đột biến;
một số đột biến ở gen giả (pseudogene) cũng có thể phát triển.
